De forma geral, as pacientes portadoras de cânceres de mama avançados carecem de um arsenal terapêutico eficaz. Estudos recentes em bancos públicos de câncer descobriram que esses tumores têm sua progressão auxiliada por mutações, sendo que muitas delas hiperativam a via de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase alfa (PI3Ka).
Este fato levou os desenvolvedores a produzirem o inibidor PI3Ka alpelisib como uma indicação certeira para pacientes cujos tumores apresentam essa alteração. Infelizmente, como não é raro ocorrer, a execução de ensaios clínicos mostrou que a eficácia prática do alpelesib é severamente limitada pela ocorrência de resistência.
A novidade é que pesquisadores da Universidade de Basel anunciaram terem descoberto uma estratégia que pode devolver ao alpelisib a eficácia inicialmente esperada. A publicação em Cell Reports Medicine conta que o foco do trabalho foi o suplemento alimentar N-acetilcisteína. O trabalho começa com o grupo buscando identificar as bases genéticas da resistência ao alpelisib.
Trabalho de sequenciamento gênico mostrou que os tumores resistentes apresentavam uma alteração peculiar, a perda de função do gene da neurofibromina 1 (NF1). Tal fato chamou a atenção da equipe porque se sabe que o NF1 suprime o crescimento de tumores por meio de uma variedade de vias de sinalização, mas o gene ainda não havia sido relacionado à resistência ao alpelisib. Testes reversos confirmaram ser a perda de NF1 a causa da resistência ao alpelisib.
Molecularmente, a perda de NF1 promove disfunção energética na célula ao induzir menor utilização da respiração mitocondrial e direcionamento para a glicólise. Além disso, o processo acarreta redução na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Com base nessas observações, pareceu lógico à equipe realizar experimentos com a N-acetilcisteína, uma vez que a molécula tem efeito antioxidante e efeito similar no metabolismo energético. Ou seja, era esperado que N-acetilcisteína replicasse os efeitos da perda de NF1.
Curiosamente, em modelos celulares e de tumores murinos mamários resistentes ao alpelisib, a N-acetilcisteína teve efeito exatamente oposto ao esperado. A suplementação sensibilizou as células cancerígenas para a inibição PI3Ka e reverteu o fenótipo glicolítico. Molecularmente, estudos de proteômica sugerem que a N-acetilcisteína aumenta o efeito inibitório do alpelisib sobre a sinalização mTOR.
Segundo os autores, seus dados sugerem que a associação de N-acetilcisteína e inibidores PI3Ka como atraente para tumores de mama avançados associados à perda de NF1.
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