Apesar de a imunoterapia do câncer ter se mostrado uma verdadeira revolução no tratamento de alguns tumores, cerca de 80% das neoplasias apresentam resposta fraca ou inexistente a esse tipo de tratamento. Deste modo, é um ponto importante de pesquisa entender as diferenças determinantes entre tumores responsivos e não responsivos e, quem sabe, poder direcionar esses tumores para maior sensibilidade à imunoterapia.
Nesse contexto, a novidade é um estudo de pesquisadores da Universidade de Stanford e do Arc Institute revelando ao mundo uma proteína capaz de modular tanto a resposta do câncer de mama à imunoterapia como sua capacidade de produzir metástases. A publicação do grupo em Proceedings of National Academy of Sciences conta que a principal diferença conhecida entre tumores responsivos e não responsivos à imunoterapia se relaciona com a capacidade do tumor de promover a infiltração de células T.
Deste modo, tumores com maior infiltração de células T são considerados quentes e respondem melhor à imunoterapia que aqueles com menores graus de infiltração, os tumores frios. Em resumo, tumores frios conseguem ser mais ignorados pelo sistema imunológico e com isso são mais hábeis em produzir metástases e evitar uma resposta à imunoterapia.
Tentando uma maneira de “esquentar” tumores frios, os pesquisadores começaram com a molécula monofosfatos de guanosina cíclico-monofosfato de adenosina (cGAMP). O cGAMP é produzido em maior quantidade pelas células após danos de DNA que fazem parte do processo de carcinogênese. Se permanece ativo, o cGAMP ativa a via STING e gera uma resposta imunológica que aquece o tumor.
Os pesquisadores também descobriram que cGAMP costuma ser exportado para fora das células e termina degradado por uma proteína chamada ecto-nucleotídeo pirofosfatase-fosfodiesterase (ENPP1). A partir disso, a equipe propôs que a atividade ENPP1 ajudasse a manter os tumores frios. Isso foi corroborado por dados clínicos de pacientes, com altos níveis de ENPP1 se relacionado com piores respostas à imunoterapia e maior risco de metástase.
Além disso, os pesquisadores promoveram experimentos em modelos murinos de câncer de mama nos quais o bloqueio genético da ENPP1 ou de sua capacidade de degradar cGAMP produziu o mesmo resultado com menor crescimento dos tumores de mama e menos metástase.
Segundo os autores, o estudo é importante porque sustenta que os níveis de ENPP1 podem ser utilizados para determinar o melhor tratamento. Além disso, futuramente, os inibidores ENPP1, já em desenvolvimento, podem se tornar terapias altamente eficazes em tumores frios.
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