Estudo sobre novo uso de medicamento contra o HIV no tratamento do câncer

Por Docmedia

20 abril 2023

O câncer é uma doença causada por diferentes mutações genéticas cujo efeito final é permitir a proliferação desenfreada de um grupo de células. Academicamente, os genes mutantes que dão origem ao câncer podem ser divididos em oncogenes e genes supressores tumorais. Enquanto a mutação nos primeiros ativa o processo de proliferação celular, a mutação nos demais implica a perda de mecanismos de controle do processo proliferativo.

A novidade é que pesquisadores da Universidade do Colorado anunciaram um importante avanço recente em uma estratégia há muito tida como promissora para o tratamento do câncer. A publicação na revista Nature Communications lembra que as mutações mais frequentes em diferentes cânceres humanos ocorrem no gene p53, um fator de transcrição que apresenta atividade supressora tumoral e cuja perda de função impulsiona a doença.

Exatamente por isso, enorme esforço de pesquisa foi dedicado ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas visando restabelecer a atividade do p53. Infelizmente, contudo, os medicamentos desenvolvidos para esta função não tiveram sucesso nos testes clínicos. Embora as terapias direcionadas efetivamente restabelecessem a atividade do p53 e freassem a progressão dos tumores por um tempo, foi demonstrado que não era suficiente para efetivamente matar as células cancerígenas que terminavam por desenvolver resistência.

Em função disso, uma nova frente de pesquisa se fez para estudar os mecanismos que impedem que a ativação do p53 promova a efetiva eliminação das células neoplásicas. Essa pesquisa encontrou que existe uma série de repressores específicos do p53, sendo o principal deles a molécula MDM2 e um secundário o PPM1D. Experimentos em células cancerígenas em modelos de camundongos investigaram o que ocorre quando a ativação do p53 é feita de forma concomitante com a inibição de seus supressores.

Infelizmente, foi demonstrado que apenas a inibição MDM2 não seria um caminho, como os medicamentos baseados nessa estratégia também falhando nos testes clínicos. Curiosamente, foi descoberto depois que a ativação do p53 com inibição simultânea de MDM2 e PPM1D aprimora a atividade do p53 na indução da morte tumoral por apoptose.

Mecanisticamente, quando a inibição do MDM2 é simultânea à inibição do PPM1D ocorre ativação da resposta integrada ao estresse (RIE), uma via de sinalização em que participa a proteína ATF4. Finalmente, foi mostrado que ATF4 interage com o p53 na indução da morte por apoptose das células cancerígenas.

Experimentos posteriores sugerem que a nova estratégia é promissora em diferentes tipos de câncer. Mais um ponto interessante é que o antiviral Nelfinavir, utilizado na terapia contra o HIV, ativa fortemente a RIE na qual o torna uma opção interessante para potencialização da estratégia de aprimoramento da atividade oncolítica do p53.

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Fonte: https://www.nature.com/articles/s41467-022-35089-5

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