As infecções intestinais pela bactéria Clostridioides difficile são um fardo por causarem diarreia grave e debilitante em pacientes hospitalizados ou em terapia imunossupressora. Além disso, essas infecções desenvolvem rapidamente resistência a diferentes esquemas antibióticos, o que leva à terapêutica arrastada e ineficaz.
Por fim, a infecção pode catalisar uma inflamação grave e descontrolada, especialmente em pacientes com doença inflamatória intestinal, havendo evidências de que a própria antibioticoterapia pode contribuir para esse tipo de complicação.
A novidade é que pesquisadores da Harvard Medical School anunciaram bons resultados com uma estratégia alternativa que foca em combater o processo inflamatório como forma de dificultar a sobrevivência do C. difficile. A publicação do grupo na revista Nature conta que o ponto inicial do trabalho teve foco na toxina B, uma conhecida toxina produzida pelo C. difficile com atividade potente, mas cujo papel no desenvolvimento da inflamação ainda não havia sido estudado.
Utilizando dados de sequenciamento de RNA unicelular e outras técnicas, a equipe elaborou o mecanismo, mostrando que a toxina B se liga a receptores específicos (FZD1/2/7 e CSPG4) em células intestinais. Também foi visto que a maior concentração desses receptores específicos ocorre em dois tipos celulares intestinais, pericitos e neurônios sensoriais.
Na prática, em presença de toxina B, os neurônios sensoriais secretam neuropeptídeos chamados substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), enquanto os pericitos, que circundam os vasos sanguíneos, produzem citocinas pró-inflamatórias. No modelo de camundongo, esse mecanismo originou intensa inflamação neurogênica e danos aos tecidos semelhantes aos que são vistos em pacientes humanos infectados por C. difficile.
Na segunda parte do trabalho, os pesquisadores investigaram formas de intervir no mecanismo que descobriram e o resultado foi o encontro de substâncias já aprovadas pela Food and Drug Administration para este fim. Enquanto o aprepitanto, usado para náuseas e vômitos, bloqueia a sinalização da substância P, pequenas moléculas relacionadas ao olcegepant ou anticorpos monoclonais como o fremanezumabe, usado para enxaquecas, inibem a sinalização do CGRP. Ainda no modelo murino, a utilização dessas drogas consideradas seguras para uso humano resultaram em drástica redução do processo inflamatório e uma inesperada redução da carga de C. difficile no tecido intestinal.
Segundo os autores, esse último efeito pode ser devido a alterações no microbioma causadas pela inflamação que favorecem C. difficile, efeito anulado pela inibição da inflamação. Após tais resultados, os autores estão animados para a futura condução de um ensaio clínico visando validar a nova estratégia como terapia adjuvante aos antibióticos.
Quer saber mais?
