O melanoma é o mais agressivo dos tumores malignos cutâneos. Apesar de ter prevalência perto de apenas 3,4% dos cânceres de pele, o melanoma responde por aproximadamente 90% das mortes. Nos últimos tempos, o tratamento desse tipo de câncer melhorou sensivelmente, especialmente com o advento da imunoterapia e outras terapias direcionadas ao oncogene BRAF.
Infelizmente, cerca de 50% dos pacientes não apresentam resposta aos tratamentos disponíveis ou desenvolvem resistência, o que torna urgente a descoberta de novas alternativas terapêuticas. É exatamente nesse contexto a importância de um novo estudo dos pesquisadores da Navarra Biomed Biomedical Research Center (Pamplona, Navarra), do Instituto de Neurociências CSIC-UMH (Sant Joan d’Alacant, Comunidad Valenciana) e do IRB Barcelona (Barcelona, Catalunha) ao anunciarem que um medicamento utilizado para tratar angina crônica pode melhorar os resultados do tratamento do melanoma.
A publicação na revista Nature Metabolism conta que o foco do trabalho foi a ranolazina, um composto que atua no metabolismo da oxidação dos ácidos graxos e melhora a rigidez da parede ventricular inibindo a corrente tardia de sódio e sobrecarregando o cálcio intracelular. O fato é que os pesquisadores suspeitavam haver alguma relação entre tumores mais agressivos e o desenvolvimento de resistência ao tratamento direcionado ao BRAF com alterações no metabolismo dos ácidos graxos.
Utilizando modelos murinos de melanoma, os pesquisadores demonstraram que o aumento da oxidação de ácidos graxos (FAO) durante o tratamento prolongado com inibidor de BRAF (BRAFi) contribui para a resistência adquirida à terapia em camundongos. Por outro lado, visar o FAO com a ranolazina resultou em atraso na recorrência do tumor e no desenvolvimento de resistência adquirida aos inibidores BRAF.
A análise de sequenciamento de RNA de célula única revela que a ranolazina diminui a abundância de células-tronco tumorais resistentes à terapia com inibidores BRAF. Além disso, ao reconectar a via de recuperação da metionina, a ranolazina aumenta a imunogenicidade do melanoma por meio de uma apresentação aumentada de antígenos e sinalização de interferon.
Em outras palavras, além de retardar o aparecimento da resistência, a droga torna as células tumorais mais visíveis para o sistema imunológico, o que causa um sinergismo no efeito supressor tumoral. Por fim, experimentos em modelos murinos de melanoma evidenciaram que a combinação de ranolazina com anticorpos anti-PD-L1 aumentou sensivelmente a resposta antitumoral e melhorou significativamente a sobrevida dos animais tratados.
Segundo os autores, o estudo é importante por trazer fortes evidências de eficácia de um fármaco já aprovado para uso humano, o que pode acelerar sua incorporação à prática clínica de cuidado com o melanoma.
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