A infecção por tuberculose é a principal causa de morte no mundo por doenças infecciosas, com aproximadamente 10 milhões de novos casos anuais e cerca de 1,6 milhão de mortes. Infelizmente, o panorama em relação à doença tem se tornado mais complexo, com o patógeno alcançado progressivos graus de resistência aos antimicrobianos disponíveis, o que evidencia a necessidade de novas estratégias de combate à doença.
Nesse contexto, é importante o trabalho de pesquisadores da Universidade do Alabama em Birmingham e de colegas do Africa Health Research Institute que terminou por propor a reabilitação de uma antiga estratégia contra a doença. A publicação da revista Nature Communications conta que o ponto central do trabalho foi a nicotinamida.
Sabe-se que o patógeno Mycobacterium tuberculosis perturba uma via metabólica chamada glicólise em células mieloides infectadas, que incluem macrófagos, através de um mecanismo pouco claro. Entender esse mecanismo poderia evidenciar novos alvos terapêuticos.
A glicólise é a via que converte a glicose em piruvato enquanto forma as moléculas de alta energia ATP e NADH, sendo que a via pode seguir qualquer uma das direções. Esse processo reversível de fermentação do lactato é catalisado pela enzima lactato desidrogenase (LDH). A LDH é uma mistura de subunidades LDHA e LDHB.
Quando o LDH é composto principalmente de subunidades de LDHA, uma subunidade que é predominantemente expressa em células mieloides, ele converte preferencialmente piruvato em lactato e NADH em NAD+. Contudo, um LDH feito de subunidades de LDHB favorece a reação oposta. No estudo, a equipe focou exatamente no papel da LDHA a partir de fragmentos pulmonares de portadores de tuberculose.
Foi visto que a enzima está relacionada à uma reação imune no tecido pulmonar. Sabendo que o NADH/NAD+ regula a glicólise em etapas definidas, a equipe hipotetizou que o fluxo glicolítico mediado por NAD(H) nas células mieloides protege o hospedeiro contra a infecção por M. tuberculosis. Isso foi testado em modelo murino incapaz de produzir a LDHA, o que resultou em células ricas em LDHB, mas que mostravam capacidade reduzida de regenerar NAD+ a partir de NADH na presença de piruvato.
Esses animais foram mais sensíveis à infecção com doses baixas de M. tuberculosis e incapazes de produzir inflamação, indicando ser a LDHA crítica para a proteção contra a doença. Apesar disso, o tecido dos animais deficientes mostrou grande expressão de fatores inflamatórios, em especial interferon gama, indicando que a reação inflamatória estava represada por falta de algum componente.
Sendo assim, a equipe decidiu introduzir um precursor NAD+, a nicotinamida, para saber se isso alteraria a capacidade de as células deficientes em LDHA montarem uma resposta imune. Ao alimentarem os animais LDHA- com nicotinamida, o que se viu foi a redução da carga de M. tuberculosis no tecido pulmonar após 48 horas em até 10 vezes.
Segundo os autores, seus dados sustentam a nicotinamida como um tratamento acessível, seguro e eficaz para a tuberculose. Digno de nota, desde 1940 essa molécula é recomendada para tratamento de tuberculose, mas por mecanismo distinto. Posteriormente, a nicotinamida foi abandonada em favor de medicamentos mais eficazes, os antimicrobianos. Visto que tal panorama tem se modificado nas últimas décadas, faz sentido reabilitar a nicotinamida como uma das linhas de tratamento da tuberculose na atualidade.
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