O câncer é um fenômeno complexo resultado do acúmulo de mutações genéticas e alterações epigenéticas que induzem a célula para a replicação eterna e descontrolada. Contudo, para que a doença efetivamente ocorra, essas células destinadas geneticamente à malignização precisam necessariamente transpor os sistemas de supressão tumoral do organismo.
Uma importante frente de pesquisa anticâncer é exatamente esses mecanismos de supressão tumoral na esperança de que intervenções sobre eles possam futuramente ajudar a prevenir ou tratar o câncer. Nesse contexto, pesquisadores do Instituto Salk descreveram recentemente um mecanismo ligado aos telômeros que medeia as chamadas crises replicativas.
A publicação em Nature conta que o trabalho foi fruto da colaboração entre dois laboratórios do instituto, um que investiga como os telômeros previnem a formação do câncer e outro que investiga o papel das mitocôndrias nas doenças humanas, envelhecimento e sistema imune. Basicamente, o resumo das informações obtidas por esses dois grupos mostra a senescência e a crise replicativa como os principais mecanismos de supressão tumoral primária (barreira proliferativa).
A senescência é dependente de p53 e RB e ocorre quando telômeros encurtados provocam uma resposta de dano ao DNA, resultando em uma célula que mantém sua existência, mas perde outras funções essenciais como a capacidade replicativa. Por outro lado, a perda de verificação do ciclo celular faz com que essas células evitem ativar a senescência. Nesses casos, entra em ação o mecanismo das crises replicativas, descrito em detalhes agora por uma série de experimentos no Salk.
Fibroblastos humanos foram induzidos à crise replicativa por meio de introdução de vírus HPV ou antígeno SV40LT, o que inibe a senescência. Após isso, os pesquisadores conseguiram acompanhar as modificações que ocorrem nas crises replicativas. Foi visto que o encurtamento dos telômeros leva essas estruturas a um estado disfuncional que induz a transcrição de moléculas de RNA contendo repetições teloméricas (TERRA).
Esses TERRA, por sua vez, ativam nas mitocôndrias a proteína de ligação Z DNA-1 (ZBP1) e a proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS). Por fim, as mitocôndrias ativadas por esse tipo de sinalização ativam uma sinalização pró-inflamatória baseada em CGAS-STING que induz nessas células potencialmente neoplásicas a morte celular por autofagia.
Segundo os autores, o estudo é importante por descrever um mecanismo no qual futuras intervenções geram esperança de potencial preventivo e terapêutico contra o câncer.
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