O câncer de próstata (CP) é a neoplasia mais comum em homens nos EUA, com mais de 230 mil novos casos por ano. Felizmente, muitos desses homens conseguirão viver uma vida longa se diagnosticados precocemente e realizarem terapia de privação androgênica (TPA). Por outro lado, a maior parte desses pacientes desenvolverá resistências aos medicamentos, o câncer de próstata resistente à castração.
Agora, pesquisadores do Moffitt Cancer Center anunciaram terem identificado um importante mecanismo de resistência do CP, o que poderá levar a novas estratégias de superação da resistência. A publicação na Science Translational Medicine lembra que o câncer de próstata é dependente da presença de androgênios.
Esses hormônios ativam a sinalização do receptor de androgênio (RA) que dá suporte à progressão. Nesse contexto, a TPA visa bloquear a sinalização do RA e inibir a progressão da doença. Já o câncer de próstata resistente à castração ocorre quando o câncer consegue reativar a sinalização do RA apesar da TPA.
Alguns mecanismos relacionados à resistência já foram identificados e desenvolvidas drogas como enzalutamida e abiraterona para o seu controle. Apesar disso, as células cancerígenas também desenvolvem resistência a esses medicamentos em tempo relativamente curto. No estudo atual, a equipe do Moffitt visava identificar as modificações no RA que promovem a resistência à enzalutamida e abiraterona.
Esses experimentos celulares flagraram duas modificações químicas críticas no receptor androgênico. Primeiramente, um grupo de fosfato é adicionado à proteína receptora de andrógeno por uma proteína chamada ACK1. Essa modificação química permite uma segunda modificação, em que é adicionado um grupo acetil. A acetilação ocorre em uma localização do RA permitindo sua ativação mesmo na presença de enzalutamida.
Em um segundo momento, experimentos em modelos murinos de CP confirmaram a importância dessas alterações no RA e serviram para a testagem de um inibidor de ACK1 desenvolvido pelo grupo, o (R)-9b. A nova droga reduziu a expressão de ACK1 e também do RA e genes chave por ele regulados.
Clinicamente, o resultado da estratégia foi a supressão do crescimento tumoral, o que fez os autores afirmarem que a inibição ACK1, por bloquear as duas alterações promotoras de resistência, pode vir a sanar uma necessidade não atendida dos portadores de tumores resistentes à castração.
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Fonte: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg4132
