O organismo humano é uma sede constante de invasões, ataques e agressões promovidos por entidades patogênicas como bactérias, vírus, células cancerígenas e doenças inflamatórias. Felizmente, o sistema imune existe e está em constante prontidão para identificar DNA estranho e iniciar uma reação imunológica de defesa. Por outro lado, essa função de defesa exige um delicado equilíbrio regulatório de modo a evitar agressões contra nossas próprias células tal e qual ocorre nas doenças autoimunes.
Buscando cada vez mais conhecimento que pode potencialmente ser utilizado para reforçar o equilíbrio do sistema imune, um grupo de pesquisadores do Instituto Federal Suíço de Tecnologia de Lausanne conseguiu descrever um importante mecanismo que participa da regulação do sistema imune. A publicação do grupo na revista Nature lembra que um dos mecanismos regulatórios do sistema imune é a GMP-AMP sintase cíclica (cGAS), que detecta DNA aberrante durante infecções, câncer e doenças inflamatórias, iniciando potentes respostas imunes inatas através da síntese de GMP-AMP cíclico 2?3? (cGAMP).
Obviamente, esta atividade indiscriminada do cGAS em relação ao DNA exige mecanismos regulatórios rígidos para manter a homeostase celular e tecidual em condições normais. Foi demonstrado que esse processo de modulação ocorre no próprio núcleo celular.
Durante a divisão celular mitótica, a membrana que protege o núcleo da célula se rompe e o cGAS rapidamente se desloca para o núcleo. Lá, ele se liga aos nucleossomos e fica coberto por outra proteína que o inativa. Se este processo inativa o cGAS e impede a autoagressão, ainda não foi descrito como a célula lida com essas moléculas de cGAS que ficaram aprisionadas.
No estudo atual, a equipe utilizou modelos celulares, imagens avançadas e técnicas celulares para investigar a sequência final do metabolismo de cGAS na célula, principalmente na fase crítica da mitose. Os experimentos mostraram que o processo é mediado por um complexo proteico conhecido como CRL5-SPSB3. Essa molécula reconhece um ponto específico do cGAS aprisionado e adiciona a ele uma proteína chamada ubiquitina.
Em geral, a ubiquitina tem a função de marcar proteínas para serem destruídas e, no caso, a ubiquitinação do cGAS mostrou ter o mesmo intuito. Deste modo, a célula se livra do ataque do sistema imune e renova sua capacidade de inativar o cGAS.
Segundo os autores, a interferência com a degradação nuclear de cGAS regulada por SPSB3 prepara as células para a sinalização de interferon tipo I, conferindo maior proteção contra infecção por vírus de DNA. Além disso, o novo conhecimento fornece insights estruturais sobre um elemento do metabolismo do cGAS que é passível de exploração terapêutica e potencial aplicação clínica, como por exemplo, para aumentar a eficiência da imunoterapia ou para o tratamento de doenças autoimunes.
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