A evolução constante de novas variantes do COVID-19 torna essencial que os médicos tenham várias terapias em seu arsenal para o tratamento de infecções resistentes a medicamentos. Os pesquisadores descobriram agora que uma nova classe de medicamentos orais que atua diretamente nas células humanas pode inibir uma ampla gama de cepas patogênicas de SARS-CoV-2.
Em seu estudo recém-publicado, a equipe encontrou um novo mecanismo através do qual o gene que expressa a enzima conversora de angiotensina-2 (ACE-2) – o receptor celular ao qual o SARS-CoV-2 se liga para que possa entrar e infectar a célula – está ligado. Eles também descobriram que uma classe de medicamentos orais atualmente em ensaios clínicos em humanos pode bloquear esse caminho e potencialmente ser uma terapêutica para todas as variantes do SARS-CoV-2, bem como para qualquer vírus emergente do tipo SARS. A equipe publicou suas descobertas na Nature Genetics.
“Devido às variantes resistentes a medicamentos, estamos reduzidos a apenas um medicamento, Paxlovid, no que diz respeito às nossas opções orais”, diz Craig Wilen, MD, Ph.D., professor associado de medicina laboratorial e de imunobiologia e membro do Centro de Câncer de Yale.
“O direcionamento desses complexos regulatórios mestres complementa as abordagens existentes e preenche a necessidade de uma nova classe de medicamentos que pode ser explorada para ajudar a combater a resistência e a infecção aos medicamentos”. Wilen e Cigall Kadoch, Ph.D., do Dana-Farber Cancer Institute, foram co-autores seniores do estudo.
Em um estudo anterior publicado em 2021, a equipe de Wilen em Yale realizou triagem genética para identificar fatores do hospedeiro essenciais para a infecção por SARS-CoV-2. Um dos principais atores foi o complexo de remodelação da cromatina switch/sacarose não fermentável (mSWI/SNF, também chamado de BAF) de mamíferos, um grupo de mais de uma dúzia de proteínas muito conservadas que permitem que certos genes sejam ativados.
“Naquele ponto, eu nunca tinha ouvido falar disso no cenário de infecção por vírus e não conseguíamos entender por que era importante para os coronavírus”, diz Wilen. Assim, o grupo se uniu a especialistas neste complexo, o Kadoch Lab no Dana-Farber Cancer Institute e a Harvard Medical School para descobrir como o complexo de proteínas age para tornar as células suscetíveis à infecção e se novas drogas emergentes contra esses complexos podem prejudicar infecção viral.
Na época em que iniciaram seu trabalho colaborativo, a Food and Drug Administration dos EUA havia autorizado seis tratamentos de anticorpos monoclonais para uso emergencial, mas nenhum desses tratamentos funciona contra as mais novas variantes de Omicron.
Isso deixa os médicos com remdesivir, que só pode ser administrado por via intravenosa, limitando seu uso; molnupiravir, um medicamento oral que funciona de forma semelhante ao remdesivir, mas tem apenas 30% de eficácia; e Paxlovid, um antiviral oral que atua inibindo a protease viral. Paxlovid, diz Wilen, é o esteio do tratamento atual.
“É uma ótima droga que funciona bem, mas tem surgido alguma resistência a ela”, diz ele. “E atualmente, esse é o único medicamento em nossa caixa de ferramentas que podemos administrar por via oral”. A diminuição de tratamentos eficazes destaca ainda mais a necessidade crítica de uma nova classe de medicamentos para adicionar à caixa de ferramentas e, idealmente, aqueles que são menos suscetíveis a mecanismos de resistência de ação rápida.
Primeiro, a equipe descobriu que interromper os complexos mSWI/SNF impedia a entrada viral nas células humanas. Como o mSWI/SNF é conhecido por regular a ativação e desativação de genes, eles então levantaram a hipótese de que ele também pode desempenhar um papel na ativação do receptor ACE-2. Em seguida, eles descobriram seu mecanismo: o mSWI/SNF se liga a outra proteína chamada HNF1A, um fator de transcrição, que o direciona para o gene que codifica a ACE-2.
Ao interromper os complexos mSWI/SNF, a célula não conseguia mais produzir ACE-2 e tornou-se resistente à infecção por qualquer vírus que usasse esse receptor. Isso inclui muitos coronavírus.
Os inibidores de moléculas pequenas que têm como alvo o mSWI/SNF já foram desenvolvidos pela Foghorn Therapeutics, fundada por Kadoch, e estão em fase I de ensaios clínicos como terapêutico para vários tipos de câncer. Wilen e Kadoch descobriram que essa classe de medicamentos era eficaz contra várias variantes do SARS-CoV-2 – incluindo uma cepa resistente ao remdesivir isolada de um paciente de Yale – sem nenhum efeito adverso na célula. “Esta é uma prova de princípio de que esta pode ser uma ferramenta realmente importante de primeira ou segunda linha para combater a resistência aos medicamentos”, diz Wilen.
“Além disso, isso mostra o amplo potencial multi-doença para modulação farmacológica dos complexos de remodelação da cromatina”, diz Kadoch. “Essas máquinas moleculares estão no topo da pirâmide ao governar os programas de expressão gênica que dão errado em muitas doenças humanas diferentes – estamos apenas na ponta do iceberg na identificação e exploração de sua utilidade”.
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Fonte: https://medicalxpress.com/news/2023-03-class-drugs-resistant-covid-variants.html
